2-AG e anandamide: due importanti endocannabinoidi

3 novembre 2023

Generale

La maggior parte dei cannabinoidi che conosciamo provengono direttamente dalla pianta di cannabis, motivo per cui sono principalmente denominati fitocannabinoidi. Come già sappiamo, questi fitocannabinoidi lavorano principalmente attraverso i due recettori noti CB-1 e CB-2, che percorrono il nostro sistema endocannabinoide. A proposito, dobbiamo la scoperta iniziale di questo sistema al lavoro scientifico e agli studi sull'argomento della cannabis effettuati dal Dr. Lumir Hanus e dal suo collega Dr. William Devane. Essi scoprirono per la prima volta la meravigliosa e complessa rete nel 1992 come parte della loro ricerca presso l'Università Ebraica di Gerusalemme.

Questa importante e vasta scoperta è avvenuta così tardi principalmente a causa della cattiva reputazione della pianta di cannabis, che ha significato divieti legali in tutto il mondo per molti decenni.

Sebbene trent'anni prima (nel 1973 per essere precisi), gli scienziati scoprirono che il nostro cervello ha specifici siti di legame cellulari che possono essere influenzati dagli oppioidi. Questo fu un ritrovamento importante per i professionisti della salute! Tra le altre funzioni, questi siti di legame, chiamati anche recettori degli oppioidi, fungono da punto di attracco per i ligandi endogeni, ovvero quelli naturalmente prodotti nel corpo. Gli oppioidi prodotti dal corpo includono dinorfina, endorfina, encefalina e metorfamide.

Grazie ai nostri recettori oppioidi, il corpo è in grado di sopprimere reazioni come il dolore o la paura che sorgono da situazioni stressanti. Alcuni scienziati credono che questo meccanismo sia evoluto e derivi dal nostro istinto di sopravvivenza.

Quindi, era ragionevole supporre che molte sostanze attive con proprietà simili potessero essere utili. Infatti, grazie a questa conoscenza, l'ambito delle aree scientifiche di utilizzo include la soppressione del dolore, la tensione muscolare, gli attacchi di panico e la riduzione della pressione sanguigna.

Quindi, qual è il collegamento tra questi recettori e gli endocannabinoidi fondamentali?

Mentre i recettori CB1 si trovano specialmente nel cervello, nel midollo spinale e nel sistema nervoso centrale, i recettori CB2 si trovano principalmente negli organi e nei tessuti e sono importanti per la nostra forza immunitaria. Si trovano nelle cellule immunitarie, nella milza, nei leucociti (globuli bianchi) e anche nelle nostre tonsille. Una delle funzioni più importanti dei recettori CB del sistema immunitario è quella di regolare e modellare l'infiammazione. La ricerca sui recettori CB2 è particolarmente importante per la medicina, poiché la stimolazione selettiva può eliminare gli effetti collaterali psicologici portando a un esito positivo.^[1]

Dall'inizio degli anni '90, gli scienziati hanno pensato che i recettori CB1 potessero essere applicabili ad altre aree. I recettori nel sistema nervoso centrale si trovano principalmente sugli interneuroni e questi sono responsabili per le abilità motorie, la sensazione di dolore, la memoria e l'apprendimento. I ricercatori dell'Università di Bonn hanno anche scoperto che i recettori CB1 fungono da punti di partenza per l'attività di sviluppi neuronali nel cervello. Studi sugli animali condotti contemporaneamente dall'Università Ebraica di Israele hanno mostrato che è possibile stimolare i recettori con la cannabis e invertire temporaneamente il processo di invecchiamento nei topi. Se i topi non hanno un recettore CB1, il loro cervello invecchia più velocemente^[2]. Inoltre, i ricercatori hanno scoperto che con l'età, i cannabinoidi endogeni nel cervello diminuiscono. Ciò significa che meno sostanze possono legarsi alle proteine, ovvero ai recettori cannabinoidi, interrompendo la normale catena di segnalazione. Il risultato è un processo di invecchiamento più rapido nel cervello. Secondo gli scienziati, il THC è un fitocannabinoide nella pianta di cannabis che può imitare gli effetti degli endocannabinoidi.

La scoperta e la ricerca nel sistema endocannabinoide (ECS in breve), hanno mostrato che, oltre alle attività di vari recettori, devono esserci lipidi nel corpo che agiscono sui recettori. I lipidi che sono stati più studiati si chiamano 2-AG e anandamide e sono anche semplicemente chiamati endocannabinoidi. In esperimenti sugli animali^[3], entrambi gli agonisti hanno mostrato risultati promettenti in pazienti che soffrono di malattie infiammatorie croniche nel sistema nervoso centrale o nel tratto gastrointestinale. A seguito di questi risultati di ricerca, gli scienziati hanno iniziato a sperare che un intervento consapevole e specifico nel sistema endocannabinoide aprisse nuove opzioni positive. Ciò può avvenire studiando i messaggi di segnalazione inviati e reindirizzati nell'ECS.

Il ruolo degli endocannabinoidi nel sistema endocannabinoide (ECS)

La pianta di cannabis ha contribuito a dare il nome al sistema endocannabinoide, che oggi è così importante, e gli ingredienti di questa pianta presentano anche numerose somiglianze con i cannabinoidi prodotti dal nostro organismo.

Un buon esempio di aree sovrapposte è l'endocannabinoide 2-AG, conosciuto anche come 2-arachidonilglicerolo. Questo cannabinoide, come molti fitocannabinoidi, può legarsi ai recettori CB1 e CB2 per inviare messaggi attraverso il sistema nervoso. Il 2-AG agisce come un agonista recettoriale, scatenando reazioni attraverso i recettori. Gli scienziati hanno osservato che il 2-AG può stimolare la sensazione di fame e fornire un contributo significativo all'ipotensione, alla neuroprotezione e ad altri processi fisiologici.

Di conseguenza, l'endocannabinoide può sostenere vari processi attraverso i recettori CB1 per stimolare o controllare l'appetito, ad esempio quando si affronta l'obesità^[4]. Questo effetto parzialmente appetito-stimolante potrebbe anche spiegare perché gli endocannabinoidi sono presenti nel latte materno^[5]. Nei neonati, i lipidi stimolano il riflesso di suzione naturale, vitale per la sopravvivenza.

Ovviamente, modellare il processo di invecchiamento a scopi medici suscita grande interesse. Ad oggi, i tentativi di affrontare efficacemente l'Alzheimer, fermarlo o addirittura proteggersi da esso non hanno ancora avuto successo. Studi clinici su soggetti di prova che utilizzano il prodotto a base di cannabis THC hanno portato a nuove intuizioni:

Uno dei ruoli più importanti dei nostri endocannabinoidi è nella rilevazione di cellule nervose malate e infiammazioni e nel prevenire tali attività. Possono farlo bloccando le cellule gliali durante l'infiammazione. Gli scienziati sono rimasti perplessi per molto tempo su come gli endocannabinoidi comunicano con le cellule gliali. A differenza di sostanze messaggere come il 2-AG e l'anandamide, le cellule gliali non si legano ai recettori CB1 o se lo fanno, è raro.

Si ritiene che siano specificamente alla ricerca di neuroni per aiutare con la trasmissione e come centri di commutazione. Certi neuroni eventualmente trasmettono i segnali a una varietà di recettori CB1^[6]. Questi neuroni assistenti si attivano non appena ci sono segnali di infezione. Almeno nei topi, si può dedurre che i neuroni hanno un certo controllo sull'attività delle cellule gliali.

Cellule gliali e endocannabinoidi 2-AG

Le cellule gliali nei topi sembrano essere in grado di rilevare un disturbo o un'infezione batterica e poi cambiare i metodi con cui operano.

Il corpo inizia a produrre i propri endocannabinoidi. I neuroni riprendono questa attività e stimolano i recettori CB1 circostanti. Trasmettono anche i segnali alle cellule nervose regolando l'immunità. Utilizzano le proteine per inviare i loro "rapporti di stato" alle cellule gliali, regolando così le reazioni infiammatorie. Uno degli endocannabinoidi che viene prodotto e rilasciato dai neuroni è il 2-AG.

Cosa succede quando il cervello riduce la produzione di endocannabinoidi?

Il fatto che il cervello umano produca meno endocannabinoidi con l'aumentare dell'età funziona come un processo naturale. La demenza, come nei pazienti con Alzheimer, ha lo stesso effetto. Si presume che i recettori CB1 dei neuroni non siano più sufficientemente stimolati, così che le cellule gliali non possono più regolare la loro attività infiammatoria. Non appena i neuroni muoiono, la risposta immunitaria aumenta. Questo disturbo significa che le informazioni non possono più essere trasmesse. La comunicazione è limitata. I pazienti affetti da Alzheimer che si trovano nelle fasi avanzate della malattia possono anche sperimentare la morte di intere cellule nervose.

Il sistema endocannabinoide quindi non solo mostra cambiamenti nei pazienti colpiti, ma sembra svolgere anche un certo ruolo nello sviluppo della demenza.

I due fitocannabinoidi conosciuti, tetraidrocannabinolo, (in breve THC) e cannabidiolo, (in breve CBD), potrebbero svolgere un ruolo cruciale in alcuni processi. Anche se si sovrappongono solo parzialmente nelle loro strutture con i cannabinoidi propri del corpo, possono entrambi avere un effetto antiossidante e inibire l'infiammazione. C'è la convinzione che THC e CBD possano addirittura supportare la crescita dei tessuti nel sistema nervoso.

Anandamide

L'anandamide, un cannabinoide prodotto dal corpo noto anche come arachidonoiletanolamide, è il secondo endocannabinoide per importanza e il più studiato. Deriva dall'acido grasso insaturo arachidonico, che può essere rilevato in grandi quantità nel sistema nervoso centrale.

L'anandamide è stata scoperta nel 1992 e viene attribuita al farmacologo William Anthony Devane e al chimico analitico Lumír Ondřej Hanuš. Il suo nome deriva dalla parola antica indiana "Ananda", che significa gioia, delizia e felicità.

Proprio come i fitocannabinoidi della pianta di cannabis, l'anandamide prodotta dal corpo è in grado di legarsi ai recettori CB1 e CB2. In quantità maggiori, può perfino reprimere alcuni elementi della pianta di cannabis all'interno dell'ECS, inclusa la più famosa rappresentante dei fitocannabinoidi - il THC.

I due cannabinoidi condividono una significativa lipofilia (solubilità nei grassi), ma le loro strutture differiscono notevolmente, nonostante entrambe siano tridimensionali.

L'anandamide è prodotta nei tessuti e nelle membrane cellulari. Un percorso sintetico porta all'anandamide dalla formazione libera di acido arachidonico e etanolamina, un secondo percorso inizia con gli enzimi fosfodiesterasi nel tessuto^[7]. Tuttavia, il cannabinoide del corpo non sembra avere una lunga emivita. Il fatto stesso che l'anandamide sia altamente liposolubile riduce anche la sua durata di vita.

I siti di legame nel sistema endocannabinoide sono condivisi dalla sostanza endogena con fitocannabinoidi come il THC e il CBD. A seconda del dosaggio, l'anandamide è anche in grado di spostare sostanze psicoattive e di assumere i recettori cannabinoidi stessi.

Tuttavia, l'anandamide si lega anche ad altri recettori. Ad esempio, può prendere di mira il canale ionico nelle cellule nervose sensoriali. Questo si trova nel sistema nervoso centrale e periferico ed è anche chiamato recettore del dolore. Quindi, uno dei suoi compiti è inviare segnali di stimoli dolorosi. Il recettore del canale ionico vanilloide TRPV1 è anche responsabile della sensazione di calore e del gusto di piccantezza.

Altri ligandi endogeni (ligandi endogeni) nel sistema endocannabinoide sono:

- NADA - N-arachidonoildopamina

- OAE - Virodhamin

- AGE 2-arachidonilgliceriletere (noladin etere)

- Pregnenolone

- LPI - lisofosfatidilinositolo

Anoressia e cachessia

Gravi malattie possono influenzare i comportamenti alimentari dei pazienti. Anoressia (perdita di appetito o aumentato desiderio di cibo) e cachessia (perdita di peso severa combinata con debolezza generale e anemia) sono due sintomi di malattia non specifici. Questi possono essere sintomi accompagnatori di malattie autoimmuni e gravi malattie infettive e tumori, ad esempio. Anche le persone che sono dipendenti da sostanze psicoattive, sintomi pericolosi per la vita possono rendere la vita ancora più difficile per i soggetti colpiti. Se i sintomi della malattia non vengono affrontati per un lungo periodo di tempo, possono sorgere gravi complicazioni fisiche. In alcuni casi, il recupero può avvenire solo attraverso una dieta artificiale.

La cachessia può anche portare a una riduzione visibile della massa muscolare. I pazienti colpiti spesso si sentono affaticati e stanchi, incapaci di svolgere attività, a disagio e nauseati. Ansia e depressione sono spesso viste nel contesto delle malattie.

Il nostro sistema endocannabinoide svolge compiti nel nostro corpo che regolano la nostra sensazione di fame e l'omeostasi. Qui entra in gioco il terzo recettore meno conosciuto del sistema dei cannabinoidi: il recettore GPR55. Attraverso la sua interazione con i cannabinoidi, può aumentare il contenuto di calcio intracellulare nelle cellule e nei neuroni^[8]. Questo è importante perché il corpo riceve meno energia di quella di cui ha bisogno a causa di questi sintomi. Le conseguenze della degradazione muscolare, o dell'arresto della crescita, sono una carenza fisica di vari elementi. Questi includono calcio, vitamina D e anche fosfato. L'osteoporosi, ossia ossa fragili, può insorgere, così come una riduzione della massa ossea. Questi molti sintomi di carenza possono anche causare denti fragili, carie dentaria e persino la perdita dei denti.

Il cervello, d'altra parte, reagisce con prestazioni ridotte e anche il nostro sistema immunitario può essere influenzato da questa insufficienza. Perde forza e non è più in grado di sostenere adeguatamente il corpo nella lotta contro le infezioni. La buona notizia è che un sistema immunitario compromesso può spesso essere reversibile e recuperare la sua forza dopo un recupero riuscito.

Il sistema endocannabinoide è capace di ancor di più. Attraverso il nostro endocannabinoide anandamide, i recettori CB1 causano certe interazioni e stimolano o regolano l'appetito^[9]. Viceversa, un segnale disturbato di anandamide può portare a disturbi alimentari. In vari studi, gli scienziati hanno anche osservato indicazioni che esista una connessione tra gli endocannabinoidi e il metabolismo energetico nella conservazione del combustibile^[10].

Conosciamo questo effetto sull'appetito non solo dagli cannabinoidi prodotti dal corpo. Cannabinoidi vegetali come il THC, hanno dimostrato in passato di essere un'opzione valida per i pazienti. Questi includono, in particolare, pazienti con cancro avanzato che possono beneficiare di una serie di principi attivi del fitocannabinoide.

Ricercatori dell'Università di Chicago hanno anche scoperto che la fame dopo la privazione del sonno è dovuta al sistema endogeno dei cannabinoidi. Studi sui partecipanti hanno mostrato un aumento dei livelli di endocannabinoidi del 33%^[11] non appena il tempo di sonno veniva ridotto della metà. È aumentata anche la voglia di spuntini ad alto contenuto calorico. I ricercatori ritengono che lo specchio di 2-AG possa essere responsabile di questo aumento dell'appetito.