Il sistema endocannabinoide spiegato: CB1, CB2 e CBD

Il sistema endocannabinoide (SEC) è una rete di segnalazione presente nell'uomo e negli altri mammiferi. È formato da tre parti: i recettori (soprattutto CB1 e CB2), i messaggeri prodotti dal corpo stesso (anandamide e 2-AG) e gli enzimi che li degradano. Aiuta le cellule nervose, immunitarie e della pelle a regolare la loro attività, ed è il punto in cui agiscono i cannabinoidi vegetali come THC e CBD.

Cos'è il sistema endocannabinoide?

Il sistema endocannabinoide è una delle reti di comunicazione del corpo. Le revisioni lo descrivono come tre parti che lavorano insieme (Lu & Mackie, 2016):

• Recettori sulla superficie delle cellule. I due più noti sono CB1 e CB2.
• Endocannabinoidi, messaggeri di natura lipidica prodotti dal corpo stesso. I due più studiati sono l'anandamide e il 2-AG.
• Enzimi che costruiscono questi messaggeri e li degradano di nuovo una volta svolto il loro compito.

Ciò che rende insolito questo sistema sono i tempi. La maggior parte dei messaggeri del sistema nervoso viene prodotta in anticipo e immagazzinata. Gli endocannabinoidi invece vengono prodotti su richiesta a partire da componenti della membrana cellulare, rilasciati in pochi istanti e poi degradati rapidamente (Lu & Mackie, 2016).

Nel cervello viaggiano anche "all'indietro". Una cellula nervosa che riceve un segnale rilascia endocannabinoidi, che tornano verso la cellula che l'ha inviato e le dicono di rallentare. I ricercatori la chiamano segnalazione retrograda, e funziona come una manopola del volume nella comunicazione tra cellule nervose.

Gli scienziati descrivono il SEC come un regolatore che aiuta molti tessuti a mantenere in equilibrio i propri processi, uno stato chiamato omeostasi (Tóth et al., 2019). Non svolge un unico compito. Il suo effetto dipende da dove si trovano i recettori e da cosa sta facendo la cellula in quel momento.

Come è stato scoperto il sistema endocannabinoide?

Il sistema prende il nome dalla pianta di cannabis perché i ricercatori lo hanno scoperto cercando di capire come agisce il THC sul corpo. Prima sono stati trovati i recettori, poi i messaggeri prodotti dal corpo.

Dove si trovano i recettori CB1 e CB2 nel corpo?

Il CB1 è il recettore dei cannabinoidi più diffuso. Si trova a livelli molto alti nelle parti del cervello coinvolte in memoria, pensiero e movimento, come l'ippocampo, i gangli della base e il cervelletto (Herkenham et al., 1990), e a livelli più bassi in tutto il corpo (Mackie, 2008). Fuori dal cervello è presente nei nervi, nell'intestino, nel fegato, nel tessuto adiposo, nei muscoli scheletrici, nelle ossa, nella pelle e nell'occhio (Zou & Kumar, 2018). Il CB1 è il recettore attraverso cui il THC produce lo "sballo".

Un dettaglio delle prime mappe del cervello viene citato spesso. Le aree del tronco encefalico che controllano respirazione e battito cardiaco hanno pochissimi recettori CB1, e secondo i ricercatori questo potrebbe spiegare perché dosi elevate di THC non sono letali (Herkenham et al., 1990).

Il CB2 è stato trovato per la prima volta nelle cellule immunitarie della milza (Munro et al., 1993). È soprattutto un recettore delle cellule immunitarie, con livelli moderati nell'intestino, nel fegato, nel tessuto adiposo, nelle ossa, nel cuore e nei vasi sanguigni (Zou & Kumar, 2018). Il cervello ha molto meno CB2 che CB1, soprattutto sulle sue cellule immunitarie (microglia), ma i livelli possono aumentare molto dopo una lesione o un'infiammazione (Lu & Mackie, 2016).

Endocannabinoidi e cannabinoidi vegetali agiscono anche su altri bersagli, tra cui il canale TRPV1 (che percepisce calore e dolore), il GPR55 e la famiglia dei PPAR. Per questo alcuni ricercatori parlano di un "endocannabinoidoma" esteso (Di Marzo & Piscitelli, 2015).

Cosa sono l'anandamide e il 2-AG?

L'anandamide e il 2-AG sono i due principali endocannabinoidi del corpo. Entrambi derivano dall'acido arachidonico, un acido grasso delle membrane cellulari, ma vengono costruiti e degradati da enzimi diversi. Per questo hanno ruoli diversi (Lu & Mackie, 2016).

Fonti della tabella: Devane 1992, Mechoulam 1995, Stella 1997 e Lu & Mackie 2016.

Il 2-AG è il cavallo da tiro. È l'endocannabinoide più abbondante e un attivatore completo di entrambi i recettori (Stella et al., 1997). È anche il principale messaggero del segnale retrogrado "rallenta" tra le cellule nervose (Lu & Mackie, 2016).

L'anandamide è un attivatore parziale. Dove i recettori sono scarsi, può persino attenuare l'effetto di attivatori più forti. Attiva anche il TRPV1, lo stesso canale che risponde al piccante del peperoncino. La FAAH la degrada rapidamente, e bloccare la FAAH ne aumenta il livello. In uno studio del 2020 su adulti sani, un farmaco sperimentale che blocca la FAAH ha aumentato l'anandamide di circa dieci volte (Mayo et al., 2020).

Il corpo produce anche diversi messaggeri minori simili agli endocannabinoidi, come la virodamina, il noladin etere e la N-arachidonoil dopamina (NADA). I loro ruoli sono meno conosciuti.

Endocannabinoidi e cannabinoidi vegetali: che differenza c'è?

Il prefisso "endo" significa "dall'interno". Gli endocannabinoidi sono prodotti dal corpo; i fitocannabinoidi ("fito" = pianta) vengono dalla canapa e dalla cannabis. I due gruppi si incontrano nello stesso sistema ma si comportano in modo diverso.

Fonti: Lu & Mackie 2016 e Pertwee 2008. Per saperne di più sul lato vegetale, vedi cosa sono i cannabinoidi e quali cannabinoidi sono psicoattivi.

Come interagisce il CBD con il sistema endocannabinoide?

Il CBD non si limita a "legarsi" ai recettori dei cannabinoidi, come si dice spesso. Una revisione sistematica ha rilevato che il CBD è un ligando del CB1 a bassissima affinità che però influisce indirettamente sull'attività del CB1 negli organismi viventi (McPartland et al., 2015). La ricerca indica diverse vie:

• Modifica il modo in cui risponde il CB1. In studi su cellule, il CBD ha agito come modulatore allosterico negativo: si è legato a un sito diverso del CB1 e ha ridotto l'effetto di THC e 2-AG, invece di attivare il recettore (Laprairie et al., 2015).
• Rallenta l'eliminazione dell'anandamide. In test di laboratorio il CBD ha inibito debolmente la FAAH e l'assorbimento dell'anandamide nelle cellule (Bisogno et al., 2001). In uno studio ospedaliero del 2012 in cui il CBD veniva assunto per bocca a dose medicinale (800 mg al giorno), i livelli di anandamide nel sangue sono aumentati (Leweke et al., 2012).
• Agisce su altri bersagli. Nello stesso studio del 2001, il CBD ha attivato il canale TRPV1 con un effetto simile alla capsaicina. Interagisce anche con il CB2 in modi diversi dal THC (Pertwee, 2008).

Questa azione indiretta è il motivo per cui il CBD non dà lo "sballo": non attiva il CB1 come fa il THC. La maggior parte di questi risultati viene da studi su cellule e di laboratorio, e la ricerca su quanto conti ciascuna via nelle persone è ancora in corso. Scopri di più in cos'è il CBD e cos'è il THC.

La pelle ha un sistema endocannabinoide?

Sì. Le cellule della pelle producono endocannabinoidi e hanno i recettori CB1 e CB2, insieme agli enzimi che producono e degradano gli endocannabinoidi. Le revisioni descrivono il SEC della pelle come coinvolto nella crescita e nel rinnovamento delle cellule della pelle, nella barriera cutanea, nei follicoli piliferi e nelle ghiandole sebacee, e nell'equilibrio immunitario locale della pelle (Bíró et al., 2009; Tóth et al., 2019).

In un modello di laboratorio con cellule della pelle umana, il CBD ha aumentato i livelli di anandamide delle cellule stesse (Petrosino et al., 2018). Era uno studio su cellule, e la ricerca su cosa significhi per la cura della pelle è ancora in corso.

Questo è rilevante per il modo in cui vendiamo i nostri prodotti: i nostri oli e le nostre creme al CBD sono cosmetici, notificati per l'uso sulla pelle (CPNP nell'UE, SCPN nel Regno Unito).

Gli animali hanno un sistema endocannabinoide?

Sì. Il SEC è presente in tutti i mammiferi, e la mappatura dei recettori in animali diversi dall'uomo è un campo di ricerca attivo (Silver, 2019). Alcune delle scoperte chiave sono venute dagli animali: il 2-AG è stato isolato per la prima volta dall'intestino di cane (Mechoulam et al., 1995). In uno studio sul tapis roulant, la segnalazione endocannabinoide è aumentata dopo una corsa intensa sia nelle persone sia nei cani, ma non nei furetti (Raichlen et al., 2012).

Cosa ha scoperto la nostra ricerca a Bologna sui recettori di gatti e cavalli?

Per usare bene i cannabinoidi negli animali, i ricercatori devono prima sapere dove si trovano i recettori. Formula Swiss ha finanziato un progetto guidato dal professor Roberto Chiocchetti presso il Dipartimento di Scienze Mediche Veterinarie dell'Università di Bologna. La sua scheda universitaria lo indica come un progetto 2019–2021 sui recettori del CBD nell'apparato digerente di gatti e cavalli e nei gangli spinali del cavallo. Il gruppo ha colorato campioni di tessuto per vedere quali cellule portano recettori dei cannabinoidi. Ognuno dei cinque articoli qui sotto indica Formula Swiss come finanziatore.

Nello studio sulla bocca del gatto, i livelli dei recettori erano molto più alti nel tessuto infiammato dei gatti con gengivostomatite cronica, una dolorosa malattia della bocca. Gli autori hanno concluso che il SEC potrebbe avere un ruolo nel mantenere sana la mucosa orale (Polidoro et al., 2021). Gli studi sui nervi del cavallo hanno trovato recettori nelle cellule che trasmettono i segnali di tatto e dolore, ponendo una base per future ricerche sul dolore nei cavalli. Il gruppo ha anche mappato l'intestino tenue del cavallo (Galiazzo et al., 2021), uno dei temi della scheda universitaria del progetto.

Sono studi sui tessuti. Mostrano dove i cannabinoidi potrebbero agire, ma a nessun animale è stato dato CBD, non è stato testato alcun prodotto e non è stata studiata alcuna dose. La ricerca sui recettori del gruppo di Bologna riguarda anche i cani; vedi CBD per cani e CBD per gatti. La nostra pagina sulla ricerca scientifica descrive la collaborazione.

Si può sostenere il sistema endocannabinoide in modo naturale?

L'esercizio fisico è l'esempio più studiato. In giovani uomini allenati, 50 minuti di corsa o bicicletta a intensità moderata hanno attivato il sistema endocannabinoide (Sparling et al., 2003), e i ricercatori lo collegano alla cosiddetta "euforia del corridore". Una revisione sistematica del 2014 ha elencato alimentazione, esercizio, massaggi e diversi farmaci tra i fattori che possono modificare l'attività endocannabinoide. Ha concluso che servono studi sull'uomo per confermare questi approcci promettenti (McPartland et al., 2014).

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